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Ivosidenib（艾伏尼布）是首个靶向抑制异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的口服小分子抑制剂，也是目前唯一获得FDA批准治疗IDH1突变的研究-物。Ivosidenib（艾伏尼布）的诞生是AML治疗领域一个里程碑事件，对于AML的治疗及预后产生了非常重要的影响。而今，Ivosidenib用于二线治疗胆管癌，这一重大发现是怎么产生的呢？下面请看具体分析。

探索——首创新-物ivosidenib（AG-120）的发现之旅

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2012年，Keystone制-公司的合作伙伴Agios制-有限公司通过高通量测试（HTS）筛选出首个针对IDH1 R132突变的小分子抑制剂AGI-5198。虽然在IDH1突变的异种移植模型中，AGI-5198对2-HG表现出很强的抑制作用，但其代谢稳定性差、-物制备不良等问题极大地限制了其临床应用。

随后，科研人员对AGI-5198的代谢物进行了深入研究，在一系列旨在提高代谢清除率的-物化学优化步骤之后，发现一种代谢稳定的化合物AGI-14100——酶和细胞水平上都很活跃,并对其化学结构进行了多次优化。

经过反复试验，得到了最佳的-物产品 ivosidenib（AG-120）（图1）。该产品具有优良的酶活性和细胞活性，肝微粒体稳定性好，膜通透性高，外排率低。同时，ivosidenib 对 IDH1突变有较高的选择性，而对野生型和突变型IDH2无抑制作用。在随访和-效学评价中，ivosidenib表现出良好的活性和安全性，有望进一步开发为抗癌-物。

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